细胞死亡是生命科学的核心命题之一。过去二十年间，程序性坏死（necroptosis）作为一种程序性细胞死亡途径的确立，彻底改变了人们对细胞死亡的传统认知——坏死并非总是被动、无序的过程，也可以受到精密遗传程序的调控。近日，中国科学院上海有机化学研究所生物与化学交叉研究中心许代超研究员团队在国际顶级综述期刊 Nature Reviews Molecular Cell Biology在线发表了题为 "Mechanisms, regulation and clinical relevance of necroptosis" 的长篇综述文章。该综述系统梳理了程序性坏死的分子机制、调控网络及临床转化进展，并首次基于触发方式与信号整合机制，将哺乳动物程序性坏死划分为外源性程序性坏死与内源性程序性坏死两大亚型，为该领域的理论框架构建与未来研究方向提供了重要参考。

程序性坏死是一种不依赖caspase的溶解性程序性细胞死亡途径，由RIPK1、RIPK3和MLKL等核心蛋白分子介导，最终通过MLKL在质膜上形成孔洞导致细胞膜破裂、内容物释放，并引发强烈的炎症反应。该过程在抗病毒感染、组织修复与免疫调控中发挥重要生理功能，但过度或异常激活则与阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化症、多发性硬化症、炎症性肠病、代谢功能障碍相关脂肪性肝炎等多种人类疾病密切相关。

该综述提出了程序性坏死的二分法分类框架。作者指出，外源性程序性坏死由膜结合受体（如TNFR1、TLR3、TLR4等）在质膜或内体水平触发，通过受体聚集和下游信号复合物的组装启动；而内源性程序性坏死则由胞内传感器ZBP1感知胞质中的左旋核酸（Z-RNA或Z-DNA）后启动。这一分类体系与经典的凋亡外源/内源途径形成直接类比，有助于系统理解不同刺激如何汇聚于共同的RIPK3-MLKL执行通路。

在机制层面，综述系统总结了程序性坏死信号通路的层次化调控网络。RIPK1作为通路的关键分子开关，其活性受到泛素化、磷酸化、棕榈酰化、甲基化等多种翻译后修饰的精密调控，同时也受caspase-8介导的蛋白水解切割的负向控制。RIPK3和MLKL的活化则主要通过位点特异性磷酸化进行调控。此外，综述还系统梳理了ZBP1介导的内源性左旋核酸感知机制，包括病毒来源和宿主来源的Z-RNA/Z-DNA如何激活ZBP1并驱动细胞死亡与炎症，以及ADAR1等负调控因子如何维持该通路的免疫静默状态。

在疾病与治疗方面，综述指出程序性坏死在多种退行性疾病、炎症性疾病、代谢性疾病及遗传病中发挥关键病理作用。靶向RIPK1的小分子抑制剂已在多项临床试验中完成安全性评价，部分已进入针对炎症性肠病、银屑病、类风湿关节炎及神经退行性疾病的II期临床研究。

尽管程序性坏死领域取得了长足进步，综述仍指出若干关键未解难题：MLKL在膜上形成孔洞的精确结构尚不明确；ZBP1如何区分生理性与病理性左旋核酸配体仍属未知；当前缺乏能够灵敏检测体内程序性坏死活性的生物标志物及影像学工具；第一代RIPK1抑制剂在部分临床试验中效果有限，可能与其优先靶向RIPK1非活性构象有关，未来需开发靶向活性构象的新一代抑制剂。

中国科学院上海有机化学研究所生物与化学交叉研究中心许代超研究员为本文通讯作者，杨元鑫博士为第一作者，浙江大学生命科学研究院焦会朋研究员为共同通讯作者。该工作得到了国家杰出青年科学基金、国家自然科学基金、上海市基础研究先行区计划、上海市市级科技重大专项、中国科学院相关计划及中国博士后科学基金等项目的资助。

原文链接：

https://doi.org/10.1038/s41580-026-01002-x