膜蛋白约占人类蛋白质组的30%，承担物质运输、信号转导和能量代谢等重要生理功能。内质网是细胞中膜蛋白合成和成熟的核心场所，其表面分布着大量正在进行翻译的核糖体以及众多新生多肽链，形成高度拥挤且动态变化的分子环境。在此过程中，新生膜蛋白需同时完成跨膜区插入脂质双层以及胞质结构域和跨膜螺旋的正确折叠与组装，因此其成熟过程远比可溶性蛋白更加复杂，也更容易发生错误折叠和聚集。目前关于膜蛋白分子伴侣的研究主要集中于内质网腔内负责蛋白折叠的分子伴侣，以及参与跨膜螺旋插入过程的辅助因子。相比之下，膜蛋白细胞质结构域在内质网膜表面的折叠机制仍知之甚少。目前普遍认为这一过程依赖细胞质中的分子伴侣系统，但在高度拥挤的内质网膜环境中，是否存在特异性的膜锚定因子负责招募并协调细胞质分子伴侣网络，从而辅助膜蛋白细胞质结构域的折叠，长期以来尚不清楚。

近日，中国科学院上海有机化学研究所生物与化学交叉研究中心张在荣团队、张一小团队，Genentech李京团队合作在Nature Communications发表题为“FKBP8 connects the Hsp70-Hsp90 chaperone machinery to the folding of membrane proteins”的研究论文，系统揭示了膜锚定分子伴侣FKBP8偶联Hsp70/Hsp40，HOP和Hsp90分子伴侣机器促进膜蛋白折叠与复合物组装的分子机制。研究发现，FKBP8将Hsp70/Hsp40和Hsp90分子伴侣系统锚定于内质网膜表面，驱动新生ABC转运蛋白等复杂跨膜蛋白的正确折叠与寡聚化组装，并促进已错误折叠的膜蛋白底物重新折叠，维持膜蛋白稳态和平衡。该研究建立了一条此前未知的膜蛋白折叠途径，为理解膜蛋白稳态维持和相关疾病发生机制提供了新的理论基础。

研究团队首先利用全基因组CRISPR-Cas9筛选，鉴定出尾锚定蛋白FKBP8是尿酸和外源药物外排泵ABCG2和谷甾醇转运蛋白ABCG5-ABCG8成熟生成所必需的关键因子。进一步研究发现，缺失FKBP8后，新生ABCG2、ABCG5、ABCG8均无法正确形成二聚体，而是以错误折叠的单体形式滞留于内质网，并被内质网相关降解（ER-associated degradation，ERAD）系统快速清除，最终导致细胞表面彻底缺失成熟的蛋白质底物。

机制研究表明，FKBP8并不依赖其传统的肽基脯氨酰顺反异构酶（PPIase）活性发挥功能，而是充当内质网膜表面的分子伴侣对接平台，通过招募Hsp90，将其精准定位于膜蛋白折叠位点，并协同Hsp40-Hsp70-HOP伴侣网络促进ABCG2胞质结构域的成熟和后续二聚化。其中，FKBP8 紧邻FKBD结构域N端的疏水氨基酸基序（F94F96F97/F158F162）直接结合ABCG2等蛋白底物的折叠中间体，参与底物的折叠和构象成熟过程；其突变会完全阻断膜蛋白的成熟；此外，FKBD结构域中还存在关键的识别界面，参与底物折叠中间体的稳定。

为了进一步揭示其作用机制，研究团队结合冷冻电镜技术解析了FKBP8与Hsp90复合物的三维结构，发现FKBP8通过Helix 7 extension结构域与Hsp90 C端结合，从而在内质网膜表面形成一个稳定的膜蛋白折叠复合体，其中FKBP8与Hsp90共同围成一个用于折叠底物的空腔结构。与此同时，Hsp90的ATP水解活性对于这一过程不可或缺，表明经典的Hsp70-Hsp90折叠循环同样被应用于复杂膜蛋白的生物发生过程。

本研究提出，FKBP8通过连接Hsp70-Hsp90分子伴侣网络，将其有效引入内质网膜表面的膜蛋白折叠过程，从而促进复杂跨膜蛋白细胞质结构域的正确折叠与组装，填补了经典分子伴侣系统如何作用于膜蛋白这一长期存在的空白，揭示了细胞利用膜锚定共伴侣实现空间精准调控的新策略。鉴于膜蛋白折叠异常与高尿酸血症、谷甾醇血症、神经退行性疾病以及多种遗传病密切相关，该成果也为未来开发靶向膜蛋白质量控制网络的新型干预策略提供了理论依据。

图1. FKBP8 与Hsp70/Hsp40, HOP, Hsp90 分子伴侣系统协作，促进新生膜蛋白折叠，以及错误折叠膜蛋白重新折叠正确。

本研究得到国家自然科学基金以及上海市基础研究先行区专项的资助。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41467-026-74519-6